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2022年7月15日，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布猴痘病毒核酸檢測試劑技術(shù)審評要點(diǎn)（試行）的通告（2022年第31號）。這意味著，猴痘病毒核酸檢測試劑國內(nèi)注冊即將正式啟動了！

關(guān)于猴痘病毒核酸檢測試劑國內(nèi)注冊的臨床試驗(yàn)要求，國家局器審中心也在附件中給出了對應(yīng)的指南，但需要注意的是，對于臨床試驗(yàn)樣本數(shù)量，附件中并沒有直接明示，而需根據(jù)統(tǒng)計學(xué)方式進(jìn)行計算。其中，陰陽性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）建議不低于90%。我們以此合格率要求和體外診斷試劑評價指標(biāo)預(yù)期值來計算臨床實(shí)驗(yàn)陰性陽性樣本量，示例如下：

陽性：合格率90％，指標(biāo)預(yù)期值97％，得出陽性臨床樣本量應(yīng)為：120例左右（考慮預(yù)期的受試者脫落剔除率10％）。

陰性：合格率98％，指標(biāo)預(yù)期值99.99％，得出陰性臨床樣本量應(yīng)為：222例左右（考慮預(yù)期的受試者脫落剔除率10％）。

注意:以上計算樣本數(shù)量舉例僅供參考，并非絕對答案！

猴痘病毒檢測試劑臨床評價要求指南

建議申請人在相關(guān)流行病學(xué)多發(fā)區(qū)域選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，應(yīng)是經(jīng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（包括各級疾病預(yù)防控制中心）。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量應(yīng)不少于3家，且具有分子生物學(xué)方法檢測的優(yōu)勢，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)體外診斷試劑和對比方法均應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

2.1 與對比方法/試劑的比較研究

2.1.1申請人可采用核酸序列測定方法作為參比方法，驗(yàn)證試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果與核酸序列測定（測序）結(jié)果之間的一致性。臨床研究中應(yīng)對選用的測序方法做詳細(xì)介紹，并對委托測序服務(wù)的機(jī)構(gòu)（如涉及）資質(zhì)和選擇依據(jù)作簡要說明或提供相關(guān)資料。

同時申請人應(yīng)進(jìn)行部分與病毒分離培養(yǎng)鑒定進(jìn)行比對的臨床試驗(yàn)。

2.1.2 如有已上市同類產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)可選擇已上市的同類產(chǎn)品作為對比試劑，對比試劑的選擇應(yīng)考慮樣本類型、產(chǎn)品性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有良好的可比性。

2.2 與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究

除上述比對試驗(yàn)外，還應(yīng)考慮試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)即按照國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《猴痘診療指南》及《猴痘防控技術(shù)指南》等文件進(jìn)行病例診斷的方法。

臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)為產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，該產(chǎn)品的適用人群為猴痘的疑似病例，申請人在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時應(yīng)依據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《猴痘診療指南》中對“疑似病例”的定義，按照該定義入組病例進(jìn)行臨床研究。同時還應(yīng)入組部分需要進(jìn)行鑒別診斷的其它發(fā)熱出疹性疾病，如水痘、帶狀皰疹、單純皰疹、麻疹、登革熱等進(jìn)行特異性的評價。如試驗(yàn)體外診斷試劑包括血液樣本類型，應(yīng)注意針對該樣本類型，入組人群應(yīng)為急性期發(fā)病7日內(nèi)的病例。

臨床樣本的采集建議按照《猴痘病毒實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)指南》進(jìn)行。臨床試驗(yàn)過程中，如臨床試驗(yàn)過程中樣本確實(shí)難以獲得，經(jīng)提取后的核酸提取液亦可作為樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如采用核酸提取液進(jìn)行臨床試驗(yàn)，建議臨床試驗(yàn)中明確該核酸提取液對應(yīng)的樣本類型及樣本保存液/采樣液（如適用），同時明確核酸提取試劑盒，臨床前應(yīng)對臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型、樣本保存液及核酸提取試劑進(jìn)行充分的性能評估，臨床試驗(yàn)中所用樣本保存液及核酸提取試劑應(yīng)嚴(yán)格滿足考核試劑及對比試劑要求。

如申報產(chǎn)品適用于不同的樣本類型，如皮膚病變標(biāo)本（包括皮疹/痘皰滲出物的拭子；痘皰液；痘痂等）、咽拭子、全血或血清樣本，應(yīng)在臨床試驗(yàn)中分別進(jìn)行臨床評價。針對全血和血清兩種樣本類型，申請人可通過同源比對的方式進(jìn)行評價。樣本類型的選擇，應(yīng)參考國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《猴痘診療指南》及《猴痘防控技術(shù)指南》等文件的相關(guān)要求。

與對比方法/試劑比較研究的臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行估算。臨床試驗(yàn)可依據(jù)試驗(yàn)用體外診斷試劑相對于對比方法的陰陽性符合率分別估算最低陰陽性樣本例數(shù)。

臨床樣本量的估算建議采用如下樣本量公式計算：

公式中，n為樣本量；Z1-α、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評價指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為試驗(yàn)體外診斷試劑評價指標(biāo)預(yù)期值。

其中，陰陽性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）建議不低于90%。獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，證明產(chǎn)品相對于對比方法的陰陽性符合率（置信區(qū)間下限）不低于預(yù)設(shè)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）。當(dāng)評價指標(biāo)P接近100%時，上述樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計學(xué)分析，如精確概率法等。

如申報試劑包含不同樣本類型，建議針對皮膚病變標(biāo)本、咽拭子、血液樣本分別按照上述方法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)估算。皮膚病變標(biāo)本中，皮疹/痘皰滲出物的拭子、痘皰液、痘痂等均應(yīng)有一定例數(shù)。

病毒分離培養(yǎng)應(yīng)入組一定數(shù)量的陽性及陰性病例，考察試驗(yàn)體外診斷試劑與病毒分離培養(yǎng)結(jié)果的一致性，納入的例數(shù)也應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)估算，可采用抽樣精度的公式進(jìn)行樣本量估算。

與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究，建議參考與對比方法/試劑比較研究部分的樣本量估算方法，設(shè)定合理的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)。

此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康脑谟隍?yàn)證試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品及臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的一致性，統(tǒng)計分析一般以四格表的形式對結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計算試驗(yàn)體外診斷試劑與對比方法的陽性/陰性符合率、臨床靈敏度、臨床特異度及其置信區(qū)間。應(yīng)將試驗(yàn)體外診斷試劑與對比方法檢測結(jié)果一致性、試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的一致性、試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果與病毒分離培養(yǎng)鑒定結(jié)果的一致性分別進(jìn)行統(tǒng)計分析，以評價產(chǎn)品臨床性能。

臨床試驗(yàn)建議對入組人群的人口學(xué)進(jìn)行分析，包括年齡、性別、臨床診斷背景等。臨床試驗(yàn)中包含不同樣本類型的，應(yīng)在總樣本數(shù)（各樣本類型總和）進(jìn)行統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)上，每個樣本類型分別進(jìn)行統(tǒng)計分析。

臨床試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的流行病學(xué)背景、臨床癥狀、疾病轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行充分的分析。

境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異對于臨床試驗(yàn)結(jié)果影響的論證資料。

注冊申請人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗(yàn)技術(shù)審評要求，論證境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。

申請人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交各機(jī)構(gòu)倫理審查意見、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)小結(jié)、臨床試驗(yàn)報告以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表作為臨床試驗(yàn)報告的附件提交。數(shù)據(jù)表中應(yīng)包括檢測病例的編號、年齡、性別、樣本類型、臨床診斷結(jié)果、發(fā)病時間、試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果（含各基因的Ct值）、對比方法的檢測結(jié)果（各基因的Ct值）等，如臨床試驗(yàn)中所用樣本為核酸提取液，應(yīng)明確該樣本樣本保存液（如涉及）、核酸提取試劑等。臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)集中每一病例編號應(yīng)能夠溯源。

關(guān)于測序試驗(yàn)，申請人應(yīng)提供以下關(guān)于測序部分的詳細(xì)試驗(yàn)資料，需有臨床試驗(yàn)單位的簽章確認(rèn)。

在器審中心發(fā)布《猴痘病毒核酸檢測試劑技術(shù)審評要點(diǎn)（試行）》后，IVDEAR團(tuán)隊已在第一時間著手開始解讀評審要求要點(diǎn)和制定對應(yīng)的臨床試驗(yàn)方案！

自5月中旬以來，IVDEAR團(tuán)隊陸陸續(xù)續(xù)收到了國內(nèi)諸多IVD企業(yè)關(guān)于猴痘的臨床實(shí)驗(yàn)研究需求，IVDEAR團(tuán)隊在第一時間積極響應(yīng)企業(yè)訴求，匯聚國外臨床渠道資源。經(jīng)過幾番努力，終于克服了此項實(shí)驗(yàn)研究的諸多困難。

IVDEAR團(tuán)隊可承接猴痘病毒核酸檢測試劑前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)研究項目，可為IVD企業(yè)提供全流程的解決方案服務(wù)。由于目前猴痘病例較少，臨床實(shí)驗(yàn)樣本收集難度較大，樣本極度稀缺，我們能承接的案件數(shù)量非常有限，請有需求的企業(yè)務(wù)必第一時間與IVDEAR團(tuán)隊取得聯(lián)絡(luò)。

IVDEAR團(tuán)隊還可承接新冠變異株BA.4和BA.5的臨床實(shí)驗(yàn)研究、新冠前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)研究（含倫理批文）以及以下檢測試劑：梅毒、血糖、PSA、HIV、流感、水痘、尿酸、驗(yàn)孕等常見產(chǎn)品的臨床實(shí)驗(yàn)研究項目。