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注冊人必看：IVD產(chǎn)品臨床試驗樣本量估算方法分享2
分類：知識問答 發(fā)布時間：2023-03-05 作者: IVDEAR 瀏覽量: 886
今天我們分享一些比較常用且非常實用的臨床樣本量的確定方法。

很多IVD企業(yè)在開展臨床試驗研究時經(jīng)常會碰到這樣的問題：臨床入組樣本量應具有統(tǒng)計學參考意義，但在沒有相關產(chǎn)品臨床試驗CS指南文件的情況下，不清楚應該怎么去確定產(chǎn)品需要入組多少樣本量。

今天，IVDEAR團隊為您分享一些比較常用且非常實用的臨床樣本量的確定方法。

一、常見的定性試劑的樣本估算原理和公式

1. 《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》介紹了基于統(tǒng)計學要求的最低樣本量估計的相關公式。根據(jù)臨床需要設定適當?shù)呐R床可接受標準，也就是單組目標值法樣本量估算法，是采用下面公式分別估算陽性和陰性樣本。圖片 

估算陽性和陰性樣本(2).png

n：樣本量；

α：一類錯誤概率，一般設定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025；

β：二類錯誤概率，設定為不大于0.2，一般按0.2計算；

Z(1-α/2)：顯著性水平的標準正態(tài)分布的分數(shù)位，Z（0.975）=1.96；

Z(1-β)：把握度的標準正態(tài)分布的分數(shù)位，Z（0.8）=0.84；

P0：評價指標的臨床可接受標準；

PT：試驗體外診斷試劑評價指標預期值；

（PT- P0）：總體參數(shù)差異。 

估算示例1：首先將提前公式輸入，然后在E,H列分別輸入靈敏度可接受標準85%和靈敏度預期值94%，可計算得出陽性樣本至少需100例（有小數(shù)建議進一位取整，其他案例同理），考慮10%的脫落率計算后，可計算得出陽性樣本至少需111例。

Fig. 1 估算示例1).png

 Fig. 1 估算示例1

同理，可在E,H列分別輸入特異性可接受標準90%和特異性預期值95%，計算得出陰性樣本至少需264例（如Fig1, 右）。

2. 根據(jù)需要，只保證評價指標滿足期望精度水平（置信區(qū)間的寬度一定），而不設定臨床可接受標準的情況，可采用如下公式：

不設定臨床可接受標準的情況，可采用如下公式(2).png

公式中：

n：樣本量；

Z(1-α/2)：顯著性水平的標準正態(tài)分布的分數(shù)位，一般設定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025；

Z（0.975）=1.96；

P為評價指標預期值，Δ為P的允許誤差大小。

采用上述公式，可根據(jù)靈敏度或特異度的預期值分別估算具有目標疾病狀態(tài)的受試者（陽性）或不具有目標疾病狀態(tài)的受試者（陰性）的樣本量。

估算示例2：按照示例1中方式一步一步提前輸入公式即可。分別輸入預期靈敏性85%和預期特異性95%，允許誤差Δ設定為0.05，依次可計算得出陽性樣本至少需218例，陰性性樣本至少需82例（考慮10%脫落率）。

注：上述方程是基于二項分布的正態(tài)近似，當TPF或FPF接近1.0時，這個假設就失效了。

3. 另外，當靈敏度或特異度小于20%或大于80%時，樣本率的分布呈偏態(tài)，需對符合率的平方根進行反正弦轉(zhuǎn)換，樣本量計算公式為：

樣本量計算公式.png

公式中：

n：樣本量；

Zα：1.96；

σ：一般取0.08；

p：靈敏度或特異性的符合率。

估算示例3：假設預期靈敏度85%和預期特異性80%，允許誤差Δ設定為0.05，依次可計算得出陽性樣本至少需84例，陰性性樣本至少需106例（考慮10%脫落率）。

二、定量檢測的樣本量估算

定量檢測可根據(jù)相關系數(shù)估算樣本量，公式計算，公式如下：

定量檢測的樣本量估算.png

公式中：

n：樣本量；

a：一類錯誤概率，設定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025；

β：二類錯誤概率，一般按0.2計算；

Z（1-α/s）和Z（1-β）表示對應于α和β的標準正態(tài)分布百分位數(shù)；

s這里指的是單側(cè)或雙側(cè)檢驗，s=1為單側(cè)，s=2為雙側(cè)；

p0為相關系數(shù)可接受標準值，p1為預期相關系數(shù)值。

估算示例4：根據(jù)CLSI EP9-A2文件的標準，對比試劑與候選試劑的直線相關系數(shù)不得低于0.975（p0），那我們假設線性系數(shù)為0.985（p1）設定單側(cè)參數(shù)：S=1, a=0.025，β=0.2，根據(jù)上面的公式我們可以計算出，樣本量n為121例。如果考慮10%的脫落剔除率，那么最低樣本量為121/0.9=135例。

三、計算樣本量軟件

除了上述樣本量計算公式外，也可以直接借助軟件來計算，今天小編將重點介紹如下兩種軟件。

1、利用PASS軟件估算樣本量的方法

(1) PASS

PASS（Power Analysis and Sample Size）美國NCSS公司開發(fā)，能對數(shù)十種統(tǒng)計學檢驗條件下的檢驗效能和樣本含量進行估計。

(2) PASS操作

估算原理：采用單組目標值類似原理。在左側(cè)界面中依次選擇“Procedures—“Sensitivity and Specificity—“Test for One-Sample Sensitivity and Specificity”，然后在面板設置好各個參數(shù)，分別進行靈敏度和特異性的樣本計算，最后軟件計算出不同疾病流行率下所需的最少樣本數(shù)量，如 Fig.2所示。

設置參數(shù)界面.png

Fig.2 設置參數(shù)界面

參數(shù)界面和結(jié)果.png

Fig.2 參數(shù)界面和結(jié)果

結(jié)果解釋：分別進行陽性、陰性樣本量估算，每次估算可得到不同疾病流行率下，診斷靈敏度或診斷特異性所需的陽性和陰性樣本估算結(jié)果，最終陽性和陰性樣本量取兩次估算值的較大值。

2、IVD statistics

可以分別計算定性、定量產(chǎn)品的樣本量，另外還可以進行靈敏度、特異性，置信區(qū)間、KAPPA，ROC等分析。如Fig.3，根據(jù)既定的相關參數(shù)進行設置后計算出結(jié)果。

IVD statistics樣本量計算.png

Fig.3 IVD statistics樣本量計算

根據(jù)既定的相關參數(shù)進行設置后計算出結(jié)果。

3、討論

本文中介紹了定性樣本量計算公式，原理是基于可接受標準，指定置信區(qū)間寬度進行計算。另外，當靈敏度或特異度小于20%或大于80%時，樣本率的分布呈偏態(tài)的定性產(chǎn)品的樣本量如何計算，以及對于定量產(chǎn)品，可以采用相關系數(shù)檢驗的公式來估算樣本量。

除此之外，本文還展現(xiàn)了PASS和IVD statistics軟件。PASS軟件需考慮疾病流行率來計算樣本量大小。但是由于流行率的參數(shù)來源于相關文獻記錄或者疾病控制中心的實時監(jiān)控和統(tǒng)計，考慮疾病的流行率后，那代表同一個疾病在不同流行期、不同地域都會有變化，實際執(zhí)行較為困難。

當然，需要注意的是，以上樣本量估算方法僅是一些比較常用及實用的方法。而具體到臨床試驗方案的總體設計上，還需要臨床技術專家根據(jù)具體的臨床試驗項目且結(jié)合法規(guī)、競品、經(jīng)驗等多方面因素綜合考量和打磨而最終敲定。

四、IVD產(chǎn)品注冊、臨床試驗研究

聊到這里，小編想說：IVDEAR團隊可以幫助您精心設計試驗方案和高效完成臨床試驗研究報告，協(xié)助您快速取證。

目前我們可承接開展以下體外診斷試劑產(chǎn)品的注冊及臨床試驗研究：如腫瘤標志物檢測試劑、糖尿病相關檢測試劑、激素指標檢測試劑、心肌標志物檢測試劑、炎癥指標檢測試劑、呼吸道病原體檢測試劑、傳染病檢測試劑、血型檢測試劑、甲基化檢測產(chǎn)品等產(chǎn)品的臨床試驗研究，覆蓋了大部分的IVD產(chǎn)品類別。

有相關項目需求的企業(yè)請聯(lián)絡IVDEAR團隊。